神經內分泌腫瘤肝轉移1例
2014-09-04 22:04:36   來源:37度醫學網   作者:  評論:0 點擊:

        病例簡介

        病史

        患者男性,41歲。2011年5月,無明顯誘因出現左上腹持續性隱痛,約2小時后自行緩解,遂至當地醫院。

        輔助檢查上腹部CT提示左側腹膜后脾腎間隙低密度灶,疑似“副節瘤”。2011年5月,我院B超提示左側腹部實質占位,疑似腹膜后或胰尾來源惡性腫瘤(MT),侵犯脾臟;上腹部磁共振成像(MRI)(圖1)提示左胰脾間隙占位,考慮來源于胰尾部神經內分泌腫瘤(NET)可能大;累及脾靜脈伴胃周大量側支循環。

        治療

        2011年5月于我院行胰體尾腫瘤切除術+脾切除術。病理檢查提示(胰體尾及脾)NET(G2),核分裂象3~5/10個高倍視野,脈管 內見瘤栓,侵犯脾臟,胰頭切緣未見累及;免疫組化(IHC)染色結果,突觸素(SYN)(++),嗜鉻粒蛋白(CHG)(+),CD56(++),血管活 性腸(VIP)(-),胰多肽(PP)(弱+),神經元胞體(Soma)(+),5羥色胺(5-HT)(-),胃泌激素(gastrin)(+),胰島素 (insulin)(-),胰高血糖素(glucogan)(+),促腎上腺皮質激素(ACTH)(-),核蛋白Ki67(1%~2 %+),CD10(-),β-鏈蛋白(β-cat)(部分+),CD99(+/-),E-鈣粘附分子(E-cad)(-),細胞角蛋白(CK)(廣) (+),波形蛋白(VIM)(-)。術后定期隨訪未見復發或轉移征象。

        2011年9月腹部CT(圖2)示胰腺術后改變,肝臟兩枚低密度影;考慮轉移性腫瘤。甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)及糖類抗原(CA)19-9均(-)。

        2011年10月行第1次肝動脈化療栓塞術(TACE)。造影見肝右葉膈頂可疑片狀染色灶,肝右葉下角有0.8cm圓形染色灶,超選至肝 固有動脈,注入5-氟尿嘧啶(5-Fu)1.0g+順鉑(DDP)80mg化療,超選至肝右動脈,予以絲裂霉素(MMC)10mg+超液化碘油7ml混懸 液栓塞。

        2012年7月腹部MRI(圖3)示胰腺癌肝轉移,肝右葉轉移灶與2012年4月相仿(肝右前葉上、下段各見結節灶,最長徑分別為1.5cm、1.1cm,右后葉上段結節灶,最長徑約1.8cm),異常灌注較前明顯。

        2012年7月行第2次TACE術。造影見肝右葉兩腫瘤染色灶(約1.5cm、2cm),超選至肝右動脈,注入5-FU0.75g+奧沙 利鉑100mg化療,予MMC10mg+超液化碘油4ml混懸液栓塞,病灶碘油沉積。神經元特異烯醇化酶(NSE)18.2ng/ml。

        2013年3月腹部MRI示胰腺NET術后,肝轉移灶介入術后,肝內病灶較前(2012年11月)相仿。

        2013年6月腹部MRI(圖4)示為胰腺NET術后及肝轉移介入后,肝內病灶異常強化。

        2013年7月肝臟超聲造影提示肝右后葉實質占位,考慮血管瘤;肝右前葉膈頂部膽囊旁實質占位,考慮MT可能,介入治療后改變;肝右前葉膽囊上方實質占位,考慮血管瘤;肝脂肪浸潤;肝囊腫。

        2013年7月行特殊肝段切除(肝右葉部分切除,切緣0.5cm)+膽囊切除術。術中B超定位腫瘤2枚,分別位于右前葉膈頂部(直徑約 2.5cm×2cm×2cm,界清,無包膜)及肝右葉臨近膽囊(直徑約1cm);肝門淋巴結無腫大,門脈主干及左、右分支無癌栓。病理檢查示(肝右 葉)NET(G2)。

        復習胰體尾手術病理切片,兩者形態基本相似,故考慮本次腫瘤為胰腺NET肝轉移(2枚),(膽囊)慢性炎。IHC染色示AFP(-),肝 細胞(Hepa)(-),CD34(血管豐 富),CK19(++),CK7(-),Ki67(15%+),CHG(+),SYN(++),CD56(++),VIM(-),CD10(+),抗抗胰 蛋白酶(a-AT)(++),抗糜蛋白酶(a-ACT)(-)。

        2014年4月腹部MRI(圖5)示肝MT轉移介入及術后病例,肝近膈頂病灶與2013年6月相仿,肝左內葉兩枚小新發灶可能。B超引導下肝腫瘤射頻消融(RFA)毀損術(針對左內葉11mm×8mm占位)。

        患者病程中無面色潮紅、出汗、腹瀉、腹部絞痛、支氣管痙攣、水腫、消化道出血等癥狀;目前一般情況可,近期有糖耐量異常。

        腫瘤內科討論

        胃腸胰腺神經內分泌腫瘤(GET-NET)是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤,原發灶最常見于胃黏膜、小腸和大腸、直 腸或胰腺。根據腫瘤是否具有激素分泌功能和有無出現激素引起的臨床癥狀分為非功能性和功能性腫瘤,大部分GET-NET為非功能性,功能性NET居多。

        2014版美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)根據核分裂象和Ki67指數將NET分G1、G2和G3級別,研究顯示Ki67與患者生存率強相關(尤其是胰腺NET),且可作為胰腺損傷預后因子。

        通常認為,NET非常罕見,但實際發生率正在逐年增長(3.65/100000/年),大部分NET生長緩慢,難以早期發現,通常 65%~95%的病例在診斷時已發生轉移,肝臟和淋巴結是最常見的轉移部位。不論NET原發部位在哪里,肝轉移是最關鍵的影響預后的因素,回顧性研究顯示 肝轉移患者的5年總生存(OS)率為13%~54%,未發生肝轉移的患者5年OS率為75%~99%。腸道NET發生轉移的病例5年OS率為 56%~83%,胰腺NET發生轉移的5年OS率為40%~60%。

        盡管目前NET肝轉移的治療手段復雜多樣,手術切除仍是唯一可能根治的方法。對于不能切除的病灶,選擇最佳的治療時機和治療方案對于改善 患者的生活質量和延長OS期至關重要。內科治療主要為藥物治療,包括常用的化療方案(鏈脲霉素+5-Fu/多柔比星;依托泊苷+順鉑)、生長抑素類似物、 mTOR抑制劑、多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI)。

        對于無癥狀胰腺NET(pNET)的內科治療模式。歐洲腫瘤內科學會(ESMO)的建議為,任何部位轉移性NET(G2)和神經內分泌癌 (NEC)(G3)推薦化療;化療用于NET(G1)反應率很低,<15%(Ⅲ,A)。無法手術的進展期pNET肝轉移患者(G1/G2),可使用 系統性細胞毒藥物,如脲鏈霉素+5-Fu/多柔比星,客觀緩解率為35%~40%(Ⅱ,B);以替莫唑胺為基礎用藥的化療(單藥或聯合卡培他濱)治療 pNET,部分緩解率較高(40%~70%)(Ⅲ,B);NEC(G3)伴肝轉移,無論原發部位,推薦早期使用化療藥物順鉑/依托泊苷。

        分化差的NET目前無標準二線治療方案,可單用替莫唑胺或與卡培他濱±貝伐珠單抗(Ⅲ,B)。5-Fu或卡培他濱聯合奧沙利鉑或伊立替康等方案也可以作為二線治療的選擇。
肝腫瘤外科討論

        外科手術治療在緩解難治性神經內分泌癥狀及為患者提供進一步治愈機會上均有不可替代的作用。肝轉移是影響胰腺神經內分泌腫瘤(pNET) 患者生活質量和長期生存的主要因素,應采取以外科治療為核心的多學科協作(MDT)治療,主張一次或多次盡可能切凈原發灶與轉移灶。pNET肝轉移常表現 為雙葉多發病變,腫瘤負荷高,將MDT與傳統手術相結合,不但可成為有效的姑息治療手段,還可能使部分轉移性pNET患者獲得治愈機會,最佳的治療應是針 對患者腫瘤生物學行為的個體化治療。外科治療包括根治性部分肝切除、姑息性部分肝切除以及全肝切除肝移植等。

        根治性肝切除術唯一具有潛在治愈機會的治療手段,但適應證僅約10%~20%[病理分級低(G1、G2)、轉移灶單一或能一次切除;綜合 治療后二期肝切除術可完全(R0)切除者]。多數病例會在5年內復發,部位仍以肝臟為主,患者的5年總生存(OS)率達40%~80%。

        姑息性肝切除術或稱減瘤手術適應證人群為20%~25%[非手術療法(局部消融或介入治療)無法緩解或治療失敗的神經內分泌癥狀]。為確 保術后癥狀緩解,預計切除腫瘤容積應≥總體腫瘤負荷的90%,治療效果良好,90%的患者可在2年內滿意地控制癥狀,并有可能適當改善長期生存。轉移性 NET經常合并難治性神經內分泌癥狀,80%患者不具備根治性切除可能,此時,姑息性肝切除在改善患者癥狀及長期生存方面均優于其他非手術治療手段。

        此外,姑息性肝切除還應考慮患者一般狀況,充分進行術前準備,以避免術中類癌危象發生。近95%的患者術后可完全改善或部分緩解癥狀,中 位無癥狀生存時間達45個月。有研究顯示,姑息性肝切除與介入治療患者的總體癥狀緩解率相似(92%和91%),無癥狀生存時間分別為35個月和22個 月,前者明顯優于后者(P<0.001)。

        肝移植肝移植為有望根治治療的方法,但其適應證仍充滿爭議,目前認為,肝移植僅適用于少部分經過嚴格篩選的患者:①內分泌腫瘤肝臟轉移, 無肝外及區域淋巴結轉移;②胰腺和原發病灶可完整切除,肝臟雙側葉不可切除的多發轉移灶;③Ki67<10%(Ki67<5%預后更好);④ 存在藥物無法控制、明顯影響患者生命質量的癥狀,無其他肝移植禁忌證(肝移植禁忌證包括,肝外轉移、G3腫瘤、伴發其他惡性腫瘤)。肝移植長期存活率差異 較大,5年OS率為33%~90%,5年無病生存率8%~77%,大部分研究低于30%。由于肝移植資源稀少,篩選患者指征要嚴格,準確評估、選擇合適病 例是保證療效的關鍵。

        因此,應綜合考慮原發瘤切除可能性、轉移灶數量及分布、轉移瘤負荷、神經內分泌癥狀及有無肝外轉移等因素選擇手術方式。肝切除及肝移植均 會在術后面臨腫瘤復發風險,采用規律隨訪策略可及時發現復發病灶并及時處理。隨訪建議為術后2年內保證每年隨訪4次,2年后可酌情延長隨訪周期。

        中國胃腸胰神經內分泌腫瘤專家共識

        肝切除手術如果手術可達到幾乎無腫瘤殘余(切除>90%的病灶),可考慮行原發灶和肝轉移灶同期或分期切除。手術以盡量達到完全 (R0)或R1切除(顯微鏡下見癌細胞)為目的,至少應滿足以下條件:①分化好的G1/G2腫瘤;②無腹腔外轉移及彌漫性腹膜轉移;③無右心功能不全;④ 奧曲肽掃描陽性(存在生長抑素受體)者可在減瘤術后給予肽受體放射性同位素治療。

        肝移植年輕患者、腫瘤原發灶已切除、同時不伴肝外轉移、分化好的NET(G1/G2),當其他手段難以控制臨床癥狀時,肝移植可作為一種治療選擇。

        原發灶和轉移灶同期或分期切除及先后分期切除問題

        同期切除還是分期切除多數患者采用分期手術。同期手術會增加手術的難度和創傷,但是分期手術的并發癥如肝膿腫的發生高于同期。切除 pNET原發病變手術難度及術后并發癥發生率均明顯高于胃腸道腫瘤。胰瘺、感染、出血均為難以處理的棘手并發癥,特別對于無功能性和呈局部浸潤性生長的 pNET,確診時腫瘤體積往往較大,可累及上腹部多個臟器,部分病例需要行風險較高的上腹部臟器切除術才能獲得根治。因此,同時性肝轉移病變手術決策所面 臨的困境是一期同時處理原發病灶和肝轉移灶勢必明顯增加手術難度、創傷和相關術后并發癥。

        那么,分期手術是否更為理想?美國約翰斯●霍普金斯大學及梅奧診所的研究者結合兩中心數據對應用于胰十二指腸切除術基礎上的同期或二期部 分肝切除、局部消融、TACE等治療策略的圍手術期安全性和長期效果進行了系統評價,結果顯示,多學科治療的總體并發癥發生率為34.1%,病死率為 2.4%,其中肝膿腫是主要并發癥之一,二期較一期治療的肝膿腫發生率(14.5%對7.0%)更高。這一研究提示,在采用多學科綜合治療處理轉移性 pNET時,無論一期處理或分期處理,均應充分考慮相關并發癥的預防和治療。

        切除先后有時可先切除轉移灶,再切除

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