新發現!CKAP2L耦聯轉錄延伸和非小細胞肺癌進展
2021-04-12 19:00:06   來源:   作者:  評論:0 點擊:

關鍵字: CKAP2L耦聯轉錄延伸 | | 非小細胞肺癌
染色體不穩定性(Chromosomal instability, CIN)是克隆多樣性(clonal diversification)和腫瘤內異質性(intratumor heterogeneity)的驅動因素,提供了有助于腫瘤進展的遺傳多樣性。據估計,大約80%的實體癌,包括非小細胞肺癌(non–small cell lung cancer, NSCLC),具有CIN的特征,且可影響腫瘤的生長和治療反應。然而,CIN與腫瘤進展的分子機制仍不清楚。近日來自英國曼徹斯特大學的Michela Garofalo課題組在Cancer Research上發表題為CKAP2L Promotes Non–Small Cell Lung Cancer Progression through Regulation of Transcription Elongation的文章,證實CKAP2L可以通過轉錄延伸調控致癌功能,靶向CKAP2L可增強NSCLC患者的治療反應。
為了找出與CIN相關的新因子,作者分析了來自TCGA的517例肺腺癌患者的原發腫瘤的基因表達數據,并與59例正常肺樣本進行了比較。生物信息學分析發現許多基因在腫瘤樣本中顯著過表達,與高拷貝數變異和CIN相關,進一步的相關性分析證實了這些基因可能參與CIN。接下來作者利用小規模RNAi篩選實驗篩選與CIN和遷移能力均相關的基因,鑒定出細胞骨架相關蛋白2-like (cytoskeleton-associated protein 2-like, CKAP2L)可能作為一種潛在的致癌基因。對人肺腺癌103個樣本的組織芯片檢測發現,與正常肺組織相比,原發肺腺癌樣本和轉移性組織中CKAP2L表達水平顯著升高。
進一步作者發現KRAS和MYC可以調控CKAP2L的表達,CKAP2L的表達對于維持(體外和體內)肺癌的增殖和生長是十分重要的,缺失CKAP2L抑制腫瘤生長。
機制上,通過質譜分析作者發現CKAP2L直接與RNA Pol II相互作用,缺失CKAP2L后RNA合成受到抑制。ChIP-Seq分析顯示缺失CKAP2L可以降低RNA Pol II在細胞周期相關等基因上的結合。RNA Pol II的轉錄周期調節發生在三個階段:起始、延伸和終止。后續研究證明CKAP2L在RNA Pol II轉錄延伸的調控中扮演了重要的角色,尤其是參與細胞周期調控和有絲分裂微管細胞骨架組織的基因。
RNA Pol II的Ser2磷酸化是轉錄延伸的標志。作者發現敲低CKAP2L降低了RNA Pol II的Ser2磷酸化水平,而不影響Ser5磷酸化水平。已經證實,周期蛋白依賴的激酶CDK9 與周期蛋白T(cyclin T)形成轉錄延伸因子b (transcription elongation factor b, P-TEFb),磷酸化RNA Pol II Ser2,以促進轉錄延伸。但是CKAP2L并不影響CDK9的表達,表明CKAP2L調控RNA Pol II Ser2磷酸化可能與P-TEFb招募無關。此外, CKAP2L缺失顯著增加了NSCLC細胞對CDK9抑制劑alvocidib的敏感性,導致細胞增殖顯著減少,細胞死亡增加。

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