lncRNA調控肺癌細胞KRAS信號傳遞的內在機制
2021-04-07 18:40:59   來源:37度醫學網   作者:  評論:0 點擊:

關鍵字: lncRNA | 肺癌細胞 | KRAS
野生型KRAS基因的復制被認為是癌細胞中KRAS激活的手段之一,往往伴隨著患者存活率的下降。然而,野生型KRAS基因過表達與肺癌惡化之間的關系目前并不清楚。在最近發表于《Nature Comunications》雜志上的一項研究中,來自英國曼徹斯特大學的Michela Garofalo教授等人揭示了一種能夠響應KRAS的lncRNA(KIMAT1),后者在細胞內的水平與KRAS的水平存在高度相關性。進一步研究表明,KIMAT1作為MYC的靶標,能夠驅動肺臟腫瘤發生,而該效應是通過促進癌基因相關mRNA分子的加工以及抑制抑腫瘤相關miRNA的加工而達成的,DHX9與NPM1在此過程中扮演了相當重要的角色。
首先,研究者們對肺腺癌(LUAD)以及肺鱗癌(LUSC)患者來源的樣本進行了基因組水平的分析,發現其中KRAS的拷貝數均明顯高與正常群體。進一步分析表明,擁有較高KRAS拷貝數的肺癌患者村湖綠明顯低于正?截悢档姆伟┗颊。通過對KRAS誘導的lncRNA進行分析,作者發現其中排名最高的是名為KIMAT1的分子。KIMT1全長912nt,編碼KIMT1的DNA序列位于21號染色體上,并且僅存在一個可變剪接體。此外,作者發現隨著KRAS表達水平的升高,KIMAT1的表達量也會有明顯上升,而沉默KRAS則會導致KIMAT1的表達量下調。這些結果表明KIMAT1受到KRAS的調節。

(圖1,鑒定與KRAS相關的lncRNA分子)
為了理解KIMAT1在腫瘤細胞中的表達的調節機制,作者進行了CHIP分析。結果顯示,編碼KIMAT1的啟動子區域富集了H3KEme3以及H3K27ac修飾,表明其處于高度活躍狀態。進一步分析發現該區域能夠特異性招募MYC蛋白。上述結果表明,KIMAT1的轉錄受到KRAS的影響,并且直接依賴于MYC的調節。

(圖2,KIMAT1轉錄受MYC的直接調控)
之后,作者對KIMAT1的作用進行了充分的研究。單分子原為雜交(FISH)以及細胞亞組分分離實驗結果表明,KIMAT1同時存在于細胞質與細胞核內。核酸干擾實驗結果顯示,KIMAT1的纏膜會影響癌細胞的存活,生長以及侵入性。在此基礎上,作者對KIMAT1的作用分子機制進行了深入研究。結果顯示,KIMAT1能夠與DHX9以及NPM1蛋白發生直接相互作用,該作用對維持后兩者的穩定性至關重要。KIMAT1以及其互作蛋白共同調節了KRAS下游的信號傳導過程,并最終影響癌細胞的生存增殖以及其它功能。

(圖3,KIMAT1對肺癌發生的促進作用)
 

相關熱詞搜索:

上一篇:科學家發現治療“癌癥之王”——神經母細胞瘤的新方法,可阻止癌癥進一步發展
下一篇:警惕3類藥物!腎毒性大,腎不好盡量不要用

醫學推廣
熱門購物
免费观看黃色A片一级视频